Når du spiller Nemesis, bliver du ført ind i hjertet af sci-fi-overlevelseshorror i al sin rædsel. En soldat skyder i blinde ned ad en korridor i et forsøg på at stoppe rumvæsnernes fremmarch. En videnskabsmand kæmper for at finde en løsning i sit provisoriske laboratorium. En forræder stjæler den sidste flugtkapsel i allersidste øjeblik. De ubudne gæster, du møder på skibet, reagerer ikke kun på den støj, du laver, men udvikler sig også, som tiden går. Jo længere spillet varer, jo stærkere bliver de. I løbet af spillet styrer du et af besætningsmedlemmerne med et unikt sæt færdigheder, et personligt kortspil og individuelt startudstyr. Disse helte dækker alle dine grundlæggende SF-horrorbehov. For eksempel er videnskabsmanden god til computere og forskning, men vil have det svært i kamp. Soldaten, på den anden side...
Nemesis er et semi-samarbejdsspil, hvor du og dine besætningsmedlemmer skal overleve på et skib, der er inficeret med fjendtlige organismer. For at vinde spillet skal du gennemføre et af de to mål, du får i starten af spillet, og komme helskindet tilbage til Jorden. Du vil møde mange forhindringer på din vej: sværme af Intruders (det navn, som skibets AI har givet de fremmede organismer), skibets dårlige fysiske tilstand, dine medspilleres dagsordener og nogle gange bare en grusom skæbne.
Gameplayet i Nemesis er designet til at være fuld af klimatiske øjeblikke, som du forhåbentlig vil finde givende, selv når dine bedste planer bliver ødelagt, og din karakter møder en frygtelig skæbne.