I Yakuza 6 finder Kazuma Kiryu ud af, præcis hvor meget folk er villige til at ofre for en familie - uanset om det er blod eller bånd - når han undersøger en række skyggefulde begivenheder, der involverer dem, han har tættest på sit hjerte. Kiryu er lige kommet ud af en treårig fængselsdom, da han finder ud af, at hans surrogatdatter Haruka er forsvundet fra det børnehjem, han passer. Sporet fører ham til hans gamle kvarter i Kamurocho, hvor han opdager, at hun er blevet ramt af en bil og nu ligger i koma. For at gøre ondt værre får Kiryu at vide, at Haruka nu har en søn, som han skal tage sig af. Med en baby i hånden rejser Kiryu til kystbyen Onomichi i Hiroshima for at opklare sandheden om Haruka, hendes søn og en uhyggelig hemmelighed, som yakuzaen i Hiroshima gemmer på.
Fra den uovertrufne realisme i de nye omgivelser i Onomichi, en smuk, søvnig havneby i Hiroshima Prefecture, til den seneste udvikling i Kamurocho, det største red-light district i Tokyo, er Yakuza 6 den ultimative gentagelse af spillets blanding af dyster kriminalhistorie, hypereksplosiv kamp og alle de laster og distraktioner, som disse lokaliteter har at byde på.
