I denne fjerde del af den populære RPG-serie Mario & Luigi åbner historien med prinsesse Peach og hendes stab plus brødrene Mario og Luigi på slæb, der bliver inviteret til en sightseeingtur til den mystiske Pi'illo Island af dens lige så mystiske indehaver, Dr Snoozemore. Men efter en oprindeligt gæstfri indbydelse til øen - omend med Dr Snoozemore bemærkelsesværdigt fraværende - tager tingene det værre, når prinsesse Peach bliver kidnappet og trukket ind i en drømmeverden af en ny fjende i serien, den spøgelsesagtige flagermuskonge Antasma.
For at jage denne nye fjende og redde prinsesse Peach, skal Mario gå ind i denne drømmeverden gennem drømmene om en sovende Luigi, hvis hjerne afsløres at være på en bølgelængde med befolkningen på Pi'illo Island, Pi'illo Folk. Skiftende mellem Luigis drømmeverden og den virkelige verden, skal Mario og Luigi løse gåder, bekæmpe fjender og endda interagere med kreationer af Luigis egen fantasi for at få succes!
Forholdet mellem den virkelige verden og Dream World spiller en kritisk rolle i spillet. Mens de strejfer rundt i Pi'illo Island-miljøet i den virkelige verden, er Mario og Luigi nødt til at kombinere lige for at bruge varemærket Bros. Moves, mens det i Dream World er det Dreamy Luigi's kraft, der er altafgørende for at støtte Mario. For eksempel er Luiginary Works magiske måder, hvorpå spilleren kan interagere med Dream World-miljøet gennem Luigis sovende form. Uanset om det er at tilpasse Luigis overskæg eller ridser næsen på konsollens nederste skærm, fremkalder denne interaktion en reaktion i Dream World, der påvirker miljøet til fordel for Mario.
I Dream World-kampsekvenserne kommer kraften fra Dreamy Luigi igen til udtryk, når en horde af Luigis styrker Mario til at skabe formidable Luiginary Attacks, bevægelser, der adskiller sig meget fra varemærket Bros.Angreb i den virkelige verden, og som gør brug af funktionerne i Nintendo 3DS eller Nintendo 3DS XL-systemerne på originale måder. Som et eksempel omfatter et Luiginary Attack Mario, der kører oven på en Luigis-kugle, hvor spilleren bruger konsolens bevægelseskontrol til at navigere i boldens kurs for at knuse de fjender, der ligger foran. Uanset om det er angreb, kontraangreb eller dodging i kamp, er konsolens 3D-kapacitet også afgørende for spillerne at bedømme perfekt tidsbestemte handlinger.
Når en kamp er vundet, følger nivelleringsmekanikeren i spillet en klassisk RPG-formel med optjente erfaringspoint, hvilket forbedrer almindelige attributter som sundhedspoint og magt. Der er også klassiske franchise-attributter som Bro Points, der er nødvendige for at udføre specielle angreb, og STACHE, der påvirker chancen for, at Mario eller Luigi scorer et kritisk hit i kamp og forbliver i denne seneste rate i Mario & Luigi-serien. Også efter tidligere spil i serien er der et badge-belønningssystem, hvor begge brødre kan finde eller købe badges i spillet, der kan kombineres for at give brødrene nyttige belønninger efter visse handlinger - såsom at udføre 'fremragende' angreb - udføres i kamp. For de nye i serien i mellemtiden vil tip-beskeder, en let tilstand og en langsom angrebstilstand hjælpe spillerne med at få fat i kampsekvenserne.
- Afdæk Dreamy Luigis kraft i det seneste eventyr i Mario & Luigi-serien
- Løs gåder, kæmp mod fjender, og interagér endda med kreationer af Luigis egen fantasi for at få succes!
- Nye træk og angreb, der bruger Nintendo 3DS-systemets muligheder på originale måder